As doenças genéticas também são conhecidas como doenças hereditárias. Elas podem ser passadas através das gerações, pela transmissão do material genético dos pais para os filhos.
Essas doenças podem acontecer por diversos motivos, e para conhece-las melhor é importante saber de alguns conceitos chaves na biologia: mutação, divisão celular e conceitos básicos em genética. Vamos ver se você lembra?
As mutações são alterações aleatórias no material genético, e podem ser estruturais ou numéricas. Com isso, novas combinações de genes podem surgir e causar problemas ao organismo.
Já o conhecimento do ciclo celular nos permite entender mais sobre a não-disjunção (a não separação) dos cromossomos e cromátides. Por fim, é muito importante lembrar de Mendel, com os conceitos de dominância dos genes e heranças autossômicas e sexuais.
O “teste do pezinho” ajuda na identificação de doenças hereditárias, como a fenilcetonúria e a fibrose cística
Quais são as doenças genéticase e como elas são transmitidas
Quando apenas um gene determina a doença, as chamamos de monogenéticas ou mendelianas, porém quando mais de um gene causa a doença, chamamos de multifatoriais ou poligênicas.
Já doenças onde os cromossomos são afetados, são chamadas de cromossômicas. Algumas das doenças são herdadas no momento da fecundação para a formação do novo indivíduo, enquanto outras aparecem posteriormente ao zigoto.
Doenças que seguem as leis de Mendel podem se expressar quando formam o genótipo que as determinam, como veremos em exemplos nos próximos tópicos. Outras doenças podem ser causadas por mutações.
As mutações podem ocorrer também durante a formação do gameta ou após a fecundação e formação do zigoto. No primeiro caso, todas as células que formam o indivíduo também apresentarão o gene mutante.
Explicando a imagem: a imagem mostra o esquema de como as células se comportam caso a mutação esteja presente no gameta, seja ele o óvulo ou o espermatozoide (imagem superior), ou no zigoto antes de se iniciarem as divisões celulares (imagem inferior). Nas doenças monogenéticas ou poligênicas, o padrão observado é igual à imagem de baixo, onde a união dos alelos maternos e paternos forma o indivíduo portador do genótipo da doença.
Esquema de como ocorre o mosaicismo
Mutações estruturais
As mutações estruturais promovem alteração na sequência de nucleotídeos do material genético, alterando assim a expressão dos genes. Mais de uma mutação estrutural pode ocorrer ao mesmo tempo em um cromossomo. São classificadas em cinco tipos:
- Deleção: há perda de um nucleotídeo ou de parte dos genes;
- Adição: surgem mais nucleotídeos à sequência genética;
- Duplicação: um ou mais genes em um cromossomo se duplicam;
- Inversão: os genes em um cromossomo trocam de ordem;
- Translocação: genes de um cromossomo passam para outro cromossomo, seja ele homólogo ou não.
Esquemas dos cromossomos homólogos, indicando as alterações estruturais que eles podem sofrer
Mutações numéricas
Nas mutações numéricas ocorre uma alteração no número de cromossomos, usualmente por erros durante a divisão celular no momento da formação de gametas (durante as meioses) ou nas clivagens iniciais do zigoto (durante a mitose). Nestes casos, vemos dois principais tipos de mutações:
- Euploidia: mudança no número total de cromossomos que formam o genoma. Em humanos, euploidias são letais.
- Aneuploidia: alteração no número de cromossomos dos indivíduos. As aneuploidias ocorrem quando há uma não disjunção dos cromossomos homólogos (meiose I) ou das cromátides irmãs (meiose II) durante a formação dos gametas ou nas clivagens iniciais (não disjunção das cromátides durante a mitose).
Esquema de como podem ocorrer aneuploidias nas diferentes etapas da gametogênese
As aneuploidias mais comuns apresentam uma pequena variação do número de cromossomos
- Nulissomias (2n-2): Há perda de um par de cromossomos. Em seres diploides, como os humanos, esta aneuploidia é letal.
- Monossomias (2n-1): Há perda de um cromossomo do par.
- Trissomia (2n+1): Há um cromossomo a mais em determinado par (há três cópias do cromossomo). São mais comuns em humanos.
Explicando a imagem: Exemplo de como podem ser formados gametas com aneuploidias: após a formação de um óvulo com não disjunção na meiose II, vemos que, ao ser fecundado por um espermatozoide normal, pode-se gerar indivíduos que terão ou trissomias (duas células da esquerda) ou nulossomias (duas células da direita, sem o par de cromossomos brancos).
Doenças com herança autossômica
Os cromossomos autossômicos são aqueles encontrados em mesma proporção nos indivíduos, independente do sexo. Nos humanos, os pares de cromossomos autossômicos são numerados de 1 a 22 (totalizando 44 cromossomos autossômicos).
O gene causador da doença pode ser de origem materna, paterna ou de ambos, sendo que o efeito da presença deste gene pode variar de acordo com a dominância dele. Doenças determinadas por genes dominantes ocorrem na presença de apenas um alelo, enquanto doenças determinadas por genes recessivos precisam de dois alelos para ocorrer.
Explicando a imagem: Na dominância completa de Mendel, genes dominantes inibem a expressão da característica dos genes recessivos. Existem outros casos especiais nas leis de Mendel onde nem sempre observamos essa relação de dominância, como em casos de codominância e ausência de dominância.
Acondroplasia
É um caso de gene letal, determinada por um alelo dominante. Por ser um gene letal, o indivíduo morre ainda antes de nascer ou nos primeiros meses e anos durante a infância. Neste caso, o indivíduo homozigoto dominante morre enquanto ainda é feto, e heterozigotos sobrevivem e apresentam um tipo de nanismo.
Anemia falciforme
É uma doença autossômica, recessiva com genes codominantes e um caso de pleiotropia. Nela ocorre a alteração de um único aminoácido que resulta em uma mudança no formato da hemácia, assumindo um formato de foice.
Quando o indivíduo apresenta apenas um alelo para anemia falciforme (AS), ele apresenta traço falcêmico, ou seja, metade de suas hemácias são normais e metade das hemácias são falciformes. Se o indivíduo apresenta ambos os alelos para hemoglobina falciforme (SS), ele terá anemia falciforme, e todas as suas hemácias terão o formato de foice.
Essa hemácia tem maior dificuldade de carregar oxigênio e tendência de se agrupar, formando coágulos, aumentando risco cardíaco. Porém são hemácias imunes a malária, doença cujo parasita destrói as hemácias. Sendo assim, pessoas com traço falcêmico são positivamente selecionadas em áreas cuja malária é endêmica.
Heredograma mostrando a hereditariedade da anemia falciforme, com o genótipo (AA, AS ou SS) e o fenótipo (hemácias normais, hemácias normais e falcêmicas ou apenas hemácias falcêmicas) dos indivíduos
Doença de Huntington
Esta doença é autossômica dominante e causa morte de células cerebrais. Com isso, ocorrem movimentos involuntários e irregulares, perda de memória, desenvolvimento de transtornos psiquiátricos e dificuldade na fala.
Os sintomas costumam aparecer a partir dos 30 anos. Não há cura, mas é possível realizar tratamentos e exercícios com objetivo de retardar o progresso da doença.
As células da base do cérebro são afetadas com a doença de Huntington
Fenilcetonúria
Doença autossômica recessiva que causa o acúmulo do aminoácido fenilalanina no corpo. A fenilcetonúria ocorre pela presença de um par de alelos determina as características como retardo mental, problema de pele e fenilalanina na urina. O tratamento evita sintomas graves, como danos cerebrais, e envolve uma limitação de proteínas na dieta.
Fibrose cística
É uma doença autossômica recessiva que danifica os pulmões e o sistema digestivo. Isso ocorre com o espessamento do muco produzido nesta região, que se aderem nos tecidos e atrapalham o fluxo normal das substâncias, bloqueando por exemplo as vias aéreas e dificultando a respiração.
A doença não tem cura, mas existem diversos tratamentos para ajudar a aliviar sintomas, como por exemplo estimular a dilatação dos brônquios e utilizar enzimas pancreáticas artificiais. Em casos graves (mas raros) é necessário um transplante de pulmão.
Uma das complicações da fibrose cística é o bloqueio das vias respiratórias
Hemocromatose hereditária
Esta doença causa um acúmulo de ferro no organismo, causando lesões no tecido e podendo facilitar o desenvolvimento de outras doenças, como problemas renais e diabetes.
Esta deficiência pode ocorrer pela modificação de quatro genes diferentes, independentemente, três destes com herança recessiva e um com herança dominante. Nos quatro tipos, o gene afetado causa uma absorção exagerada do ferro e impedem a retirada deste sal em excesso.
A doença não tem cura, mas pode ser tratada com sangrias, para retirar o excesso de ferro do sangue, e outros problemas adquiridos recebem tratamentos específicos.
Hipertricose
Também conhecida como síndrome do lobisomem. Ocorre um aumento excessivo de pelos em todo o corpo do indivíduo. Pode ser causada por genes dominantes ou por uma mutação do tipo de inversão em cromossomos autossômicos, com mesma probabilidade de ocorrer em homens e mulheres.
Síndrome de Marfan
É uma doença autossômica dominante que afeta principalmente o tecido conjuntivo, e afetando também o sistema cardiovascular e o sistema muscular-esquelético. A proteína afetada é a fibrilina, que ajuda na sustentação dos órgãos e ligamentos. Na síndrome, essa proteína é produzida em excesso.
Dentre os sintomas temos estatura elevada com membros e dedos alongados (aracnodactilia), deformação na caixa torácica, dilatação da artéria aorta e sopro cardíaco, além de afetar os olhos, com miopia e problemas no cristalino. A doença não apresenta cura, porém é possível tratar os sintomas, com cuidados à pressão arterial, utilização de óculos e em alguns casos cirurgias.
Doenças multifatoriais
Como vimos anteriormente, doenças multifatoriais são aquelas que envolvem mais de um par de genes. Nestas doenças nem sempre se sabe quais os genes ou cromossomos afetados, e em alguns casos o desenvolvimento delas também vai depender de interações com o meio ambiente. São algumas delas:
- A asma pode ser transmitida de maneira hereditária, mas também pode ser adquirida ao longo da vida por conta do tabagismo, obesidade ou mesmo uso de alguns medicamentos.
- O Câncer pode aparecer em pessoas com tendência familiar (neste caso, presença de genes hereditários que aumentam o risco de desenvolver câncer) ou ser adquirido ao longo da vida.
- Doenças auto imunes causam a alteração na atividade de genes que regulam a ação dos glóbulos brancos no nosso sistema. Apesar de poderem ser hereditárias, muitas delas apresentam causas desconhecidas.
- A diabetes tipo 1 pode ser considerada um tipo de doença auto imune, e a diabetes tipo 2 pode ocorrer em pessoas com tendências determinadas pela genética ou ser adquirida ao longo da vida. Ainda não se sabe muito sobre como é a herança genética da diabetes.
- Transtornos mentais são resultantes de problemas genéticos e ambientais. Como são muitos genes envolvidos, é difícil reconhecer a origem e a probabilidade de transmissão entre as gerações.
- Grande parte das mudanças fenotípicas que causam a obesidade são determinadas por fatores genéticos, porém o estilo de vida da pessoa também pode causar esta doença até quando não há predisposição genética.
Doenças com herança sexual
Os cromossomos sexuais são responsáveis pelas características que irão definir os sexos, como a formação das gônadas, órgãos reprodutores e outras características sexuais gerais também.
A determinação sexual de mamíferos ocorre pelos cromossomos X e Y, sendo a combinação XX responsável por formar fêmeas e a combinação XY responsável por formar machos. É na meiose que esses cromossomos se separam, formando gametas contendo X ou Y. O homem produz gametas X ou Y e a mulher, apenas X.
Cromossomos sexuais X e Y, indicando suas regiões homólogas e não homólogas. É nas regiões não homólogas que encontraremos as principais características da genética dos sexos
Doenças com herança restrita ao sexo
Ocorre quando o gene está no cromossomo Y, também sendo chamada de herança holândrica. Está presente apenas em indivíduos homens (com cromossomo Y) e sempre é passada do pai para o filho.
Ictiose grave
Existe uma condição chamada ictiose, determinada por genes autossômicos recessivos. Porém uma de suas causas graves é determinada por genes holândricos, aparecendo apenas em homens nas famílias onde esta doença teve registro. Esta doença causa o ressecamento da pele, formando placas espessas, deixando a pele com aspecto de escamas.
Hipertricose auricular
Ocorre um aumento da quantidade e do crescimento de pelos na região das orelhas.
Doenças com herança ligada ao sexo
São provocadas por genes nos cromossomos X. É mais comum de aparecer em homens, já que estes precisam de apenas um cromossomo X para expressar o gene, caso ele seja recessivo.
Daltonismo
A doença é causada por um gene recessivo. O daltonismo é um defeito que faz com que pelo menos um dos três tipos de cones, que são os receptores das cores existentes na retina, não funcione corretamente. Não pode ser curada, porém atualmente existem alguns tipos de óculos com lentes especiais que corrigem a diferença de cores.
Exemplo de imagem em visão normal e nos diferentes tipos de daltonismo
Hemofilia
É uma doença de caráter recessivo, causada por uma deficiência em um gene relacionado à cascata de coagulação sanguínea (fator VIII). A hemofilia causa dificuldades na coagulação do sangue, podendo causar hemorragias e sangramentos duradouros.
Explicando a imagem: Exemplos de cruzamentos entre hemofílicos. Em 1, o pai é hemofílico e a mãe normal, e suas filhas são apenas portadoras; em 2, o pai é hemofílico e a mãe é portadora, logo há 50% de chance dos filhos e das filhas nascerem com hemofilia; em 3, a mãe é hemofílica e o pai normal, logo todos os filhos nascem com a condição e as filhas são apenas portadoras; em 4, pai e mãe são hemofílicos, e todos os filhos nascem com esta condição.
Síndrome do X frágil
Também conhecida como síndrome de Martin-Bell, é uma doença dominante, onde a modificação em um gene localizado no cromossomo X atrapalha a produção correta da proteína FMRP, que ajuda na comunicação intercelular.
Com isso, a pessoa pode ter problemas de cognição e aprendizagem, dificuldade na fala e problemas de desenvolvimento socioemocionais. A doença não tem cura, porém medicamentos ajudam a aliviar os sintomas.
Apesar de ser uma doença dominante, é mais grave e comum em homens, que apresentam apenas uma cópia do cromossomo X.
Como as mulheres apresentam duas cópias do cromossomo X, uma mulher heterozigota pode compensar a ausência da atuação deste gene ativando o gene localizado no outro cromossomo X, aliviando os sintomas.
Nesta síndrome, o cromossomo X apresenta uma modificação na sua estrutura na região do gene mutante
Doenças causadas por aneuploidias
Vimos que nas aneuploidias há alteração no número de cromossomos dos indivíduos. Veja a seguir as principais doenças causadas por esse tipo de mutação numérica:
Super macho (47, XYY)
Há uma cópia a mais do cromossomo Y. Apresentam alta estatura e são férteis, costumam apresentar produção excessiva de testosterona, que leva a distúrbios comportamentais, e também podem apresentar leve retardo mental.
Super fêmea (47, XXX)
Trissomia do cromossomo X. Apresentam fenótipo normal e são férteis, porém estas mulheres podem apresentar leve retardo mental.
Síndrome de Turner (45, X0)
Há apenas um cromossomo sexual X, apresentando fenótipo feminino. Apresentam baixa estatura e a região do tórax e pescoço alargados. Há pouco desenvolvimento dos seios e dos ovários, sem ocorrer menstruação.
O pescoço alado, como na imagem, é característico da síndrome de Turner, com o cariótipo mostrando 2n = 45 (44 + X)
Síndrome de Klinefelter (47, XXY)
Há uma cópia a mais do cromossomo X em um indivíduo XY, ou a presença do cromossomo Y em um indivíduo XX. Por conta da presença do cromossomo Y, indivíduos com esta síndrome apresentam fenótipo masculino.
Não se trata de hermafroditismo, visto que não há desenvolvimento de gônadas femininas, porém em alguns casos pode aparecer como exemplo de pseudo-hermafroditismo, devido a algumas características femininas presentes em um indivíduo com genótipo masculino.
Características de um indivíduo com síndrome de Klinefelter, com cariótipo 2n = 47 (44 + XYY)
O indivíduo apresenta tendência de menos pelos corporais, ginecomastia (aumento dos seios), pelos pubianos femininos, testículos reduzidos, braços e pernas compridas, quadris largos e ombros estreitos.
Síndrome de Patau (47, XX + 13 ou 47, XY +13)
Há uma cópia a mais do cromossomo 13 (trissomia). Em alguns casos pode ocorrer por translocação de parte do cromossomo 13 ao 14. É uma trissomia rara, que provoca deficiência mental grave e deformidades físicas características, como polidactilia (mais de 5 dedos nas mãos), microfitalmia (olhos reduzidos) e fendas labiais e no palato.
Imagem do cariótipo com trissomia e de algumas das características físicas de um indivíduo com síndrome de Patau
Síndrome de Edwards (47, XX + 18 ou 47, XY +18)
Apresenta um cromossomo 18 a mais. Esta trissomia também é rara, e é considerada uma doença letal, podendo levar a morte da criança com menos de um ano de vida.
Dentre as características temos um pescoço curto, boca e mandíbulas pequenas, externo proeminente em um peitoral pequeno, orelhas mal formadas, mãos e pés tensionados, além da parte posterior do crânio proeminente.
Características físicas de um indivíduo com Síndrome de Edwards
Síndrome de Down (47, XX + 21 ou 47, XY +21)
Há uma cópia a mais do cromossomo 21. Esta síndrome também é chamada de trissomia do cromossomo 21. A síndrome de Down também pode ocorrer por outros tipos de mutação, como a translocação do cromossomo 21 ao cromossomo 14, porém neste caso não há alteração no número de cromossomos (os indivíduos se mantêm 2n = 46).
São características desta trissomia um desenvolvimento mais lento, capacidade intelectual reduzida, rosto arredondado, cabelos finos e olhos, nariz e mãos pequenas.
Ilustração de uma criança com síndrome de Down e ao lado o cariótipo mostrando como ocorre a translocação do cromossomo 21 com o cromossomo 14
Identificação e tratamento
Em cada doença vista anteriormente foram descritos, quando presentes, as formas de tratamento, com cuidados e redução dos sintomas. A maioria das doenças genéticas não tem cura. Nesses casos, o que é importante de ser feito é a identificação precoce da doença e o tratamento para minimizar os danos.
O teste do pezinho, nome popular para o teste de Guthrie, a partir de uma amostra de sangue ajuda a diagnosticar doenças congênitas e hereditárias logo após o nascimento, como a fenilcetonúria, a fibrose cística e o hipotireoidismo congênito. Quanto mais cedo a doença é diagnosticada, mais rapidamente será iniciado o tratamento, e com isso as consequências da doença podem ser menos graves ou se desenvolver mais lentamente.
Existem alguns casos onde a biotecnologia e a manipulação genética podem ajudar tanto no tratamento quanto na cura de doenças. Essas técnicas ainda não englobam muitas doenças, porém cada vez mais estudos vêm sendo feitos para tentar melhorar a qualidade de vida de todos.
Terapia gênica
Na terapia gênica, há a transferência de material genético com objetivo de substituir ou completar um código genético, prevenindo ou curando determinadas doenças hereditárias. Esse DNA pode ser transferido diretamente entre as células (terapia in vivo) ou ele pode ser retirado, replicado em laboratório, e depois utilizado no tratamento (terapia ex vivo).
O DNA é inserido na célula a partir de vetores, que transportam a molécula para o núcleo celular. Ao ser incorporado no material genético, este fragmento será transcrito e traduzido, produzindo as proteínas de interesse. A terapia gênica é indicada em casos de câncer, doenças cardiovasculares e doenças monogênicas.
Etapas da terapia gênica
CRISPR-Cas9
O sistema CRISPR consiste em pequenas porções de DNA bacteriano compostas por nucleotídeos repetidos com capacidade de identificação de sequências genéticas, enquanto o Cas9 é uma enzima do tipo endonuclease associada a esta molécula.
Com isso, ela consegue atuar em cima de um material genético danificado, podendo separar bases de qualquer sequência de DNA para onde é guiada. O problema em relação a esta técnica é a imprecisão do CRISPR-Cas9, que pode acabar danificando estruturas de DNA que não apresentam nenhum problema.
Mecanismo de reconhecimento do alvo pela Crispr-Cas9
Explicando a imagem: Mecanismo de reconhecimento do alvo pela Crispr-Cas9. O RNA guia é projetado para reconhecer a região do DNA que será modificada e introduzir modificações. O mecanismo pode ser utilizado também para corrigir mutações originalmente presentes no DNA e gerar proteínas funcionais. Imagem disponível em: Arend, M. C., Pereira, J. O., & Markoski, M. M. (2017). O Sistema CRISPR/Cas9 e a possibilidade de edição genômica para a cardiologia.
Edição genética
Dentre novos avanços relacionados à manipulação genética, temos o “prime editing”, descrito em um trabalho publicado na Nature no final de 2019. Este prime editing atua junto com a enzima Cas9 e com a transcriptase reversa.
Apresenta uma grande precisão para inserir ou deletar bases nitrogenadas no DNA. Doenças causadas por mutações aditivas por exemplo poderiam ser curadas ao retirar o gene a mais do DNA. A técnica ainda está em desenvolvimento e ainda estão sendo feitos estudos neste assunto.
Esquema simplificado de como ocorre a edição genética
Aprendemos nesse artigo quais os principais tipos de doenças genéticas, como elas ocorrem e são transmitidas, além das formas que as mutações podem ocorrer no nosso material genético.
Também vimos alguns exemplos de doenças hereditárias e seus tipos de herança: autossômica, sexual ou cromossômica. Mais que isso, entramos também na discussão acerca dos tratamentos e até mesmo pesquisas envolvendo métodos de cura! Vamos revisar então os principais tópicos?
- As doenças genéticas são aquelas que ocorrem por alterações nos nossos genes e podem ser passadas pelas gerações na família;
- Estas doenças podem ser monogenéticas (ou mendelianas), multifatoriais (ou poligênicas) ou também cromossômicas;
- A pode ocorrer durante a formação do gameta, no momento da formação do zigoto ou após as divisões iniciais, neste último caso gerando o mosaicismo;
- As mutações podem ser estruturais (modificam a forma do cromossomo ou ordem dos nucleotídeos) ou numéricas (altera o número de cromossomos do cariótipo);
- As aneuploidias são um tipo de mutação numérica, e as mais comuns nos humanos são as monossomias e as trissomias;
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